合成生物学扩张了生物产品制造和设计的边界，带来了更多具备规模化能力的关键生物基化合物的生产，例如⼈胰岛素、洗涤剂酶和特种化学品。而随着DNA合成测序、基因编辑等使能技术的快速发展，合成生物学在可持续、创新和效率方面超越传统模式的效应被不断放大，逐步渗入医药、食品、能源、化工、农业、环境保护等产品终端市场，为这些市场打开更大的发展增量空间。

  图源：Acies Bio官网

2022年3月23-24日于科隆举行的“基于二氧化碳的燃料和化学品会议”中，Acies Bio能高效地将二氧化碳转化为各种生物化学品和日常生活材料的创新生物技术平台OneCarbonBio™获得“2022年最佳二氧化碳利用”创新奖提名。

除OneCarbonBio™技术平台外，Acies Bio定位于一家合成生物领域的CRO+CDMO公司，为制药、化学、生物技术和食品行业提供研发服务，公司集成从代谢途径⼯程，到⾼通量菌株筛选，到发酵放⼤以及商业化生产转移等研发与生产环节的技术平台。

Acies Bio创建了SmartRoute平台，该平台覆盖了所有研发生产技术环节，包括设计和菌株⽣物⼯程、⾼通量菌株筛选、定向进化、⼯艺开发和⽣物⼯艺放⼤等。该平台将项⽬设计与决策相结合，以优化其不同环节之间的⼯作流程，确保更快速更高效的运作：

■ 菌株开发

1）定向进化与高通量筛选加速菌株开发

  图源：Acies Bio官网

Acies Bio对不同菌株暴露于化学和物理诱变剂中的关键参数进行微调，其中涉及菌株覆盖常见的细胞工厂，如大肠杆菌和酿酒酵母菌，到生理结构最为复杂的生产次级活性代谢物的生物体，如放线菌和粘细菌。

此外，Acies Bio还通过优化高通量筛选条件，以优化菌株开发与资源利用效率。传统的高通量筛选依赖于单个变体的微孔板⾃动化测试，微孔板筛选标准⾼通量液体处理，但从2018年开始，Acies Bio开始实施其专有的自动化超⾼通量 (UHTP) SmartFluidics系统，该系统允许微流体的快速筛选和⼤量的菌株变体选择，加速和简化菌株开发⼯作流程的经验测试环节。

2）工具创新赋能新物质生产多样性

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基于微生物生理学、生物合成、关键分析数据和“组学”分析，Acies Bio将DNA合成技术、体外和体内重组技术、菌株特异性遗传工具和Acies Bio专有技术平台ABClone作为标准克隆程序的补充，该平台可克隆多达100kb的DNA片段。公司专有的宿主菌株可用于多酮、多肽和蛋白质的特异性表达。

通过对菌株的创新开发，目前AAcies Bio已实现以下几种物质的创新：

①工业蛋白质。使用其专有的异源高表达平台，分泌机制可实现90%分泌，同时还利用蛋白标记来简化下游加工

②工业活性药物成分（API）。从野生型（WT）菌株出发，用时24个月，在非转基因的情况下实现100mg/L到10g/L的生产

③粘细菌的新型抗菌聚酮化合物。在6个月内快速改善非转基因植株，实现产量从20mg/L到500mg/L的增加，并成功交付25克过往无法获得的API

④抗生素。在损失目标化合物产量、无残留抗生素标记转基因的前提下，实现抗生素物质中杂质的减少

⑤维生素。开发维生素高产菌株，在基因组中扩增了大约30个基因操纵子拷贝，实现产量从0.1g/L增加到25g/L

⑥异源聚酮。实现60kb基因簇克隆，生产异源聚酮化合物

■ 发酵工艺开发

  图源：Acies Bio官网

在充分了解菌株生理参数的情况下，结合生产合作伙伴的现有资源，Acies Bio通过获得最佳的培养基成分，逐步优化关键生物工艺参数，最终将生物工艺转移到生产设施当中。而在此过程中，Acies Bio关注于时空产量性能等因素，对关键参数的直接分析，并对下游加工步骤的限制进行考量。

在发酵工艺的开发中，Acies Bio开发出B族维生素生产工艺，实现原材料使用量减少10%，产量增加40%，时空产率提高25%；另外，还开发出150L规模聚酮化合物生产的生物工艺，实现产量25%的提高以及杂质的切分。

■ 下游加工工艺开发

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在生物工艺技术开发的早期就开始开发下游加工步骤是Acies Bio的主要优势之一，范围覆盖最简单的基于生物质的灭活产品到具有API级纯度的目标分子的多步分离和纯化。这样的开发策略有助于实现在材料纯度和最终产品可接受的价格之间取得适当的平衡。此外，在下游加工结束后，Acies Bio还可以将纯化后的化合物衍生成半合成产品。

■ 工业规模生产转移

  图源：Acies Bio官网

Acies Bio转移到工业规模生产设施的工艺能够微调其中试规模生物反应器中的关键生物工艺参数以及下游加工开发中的相应规模。此外，可以获得并提供数克数量的纯（即 API 级）材料用于评估或监管目的。目前Acies Bio已实现在两周内提供150L小规模生产的粗品，在两个月内使B族维生素生产规模从150L增加到2000L，一个月内从2000L增加到10000L，更好地解决大规模生产需求。

■ 商业模式

1）基于里程碑按服务收费的CRO+CDMO模式

对于周期较短且定义明确的项目，Acies Bio实行基于里程碑的按服务收费的模式，且任何新生成的IP均由客户100%拥有。同时，Acies Bio会支付基本的固定费用，以支撑在不同阶段所进行的研发工作的直接成本。而当达到预先设定的里程碑目标并在客户的设施中实验确认后，客户则将需支付费用，以完全弥补Acies Bio所提供的开发成本和研究创新。

2）研发合作模式

对于某些符合Acies Bio核心原则的项目，Acies Bio愿意以捐助的方式共同投资于技术的开发，与按服务收费项目相比，客户所需支付的费用更低，但相应的，通过此类投资，Acies Bio将会作为长期的合作伙伴，开发和共同拥有新IP以及技术未来所产生的利益与优势。

3）合资企业

Acies Bio也参与专有的早期研发，在自己的设施中，或与学术商业部门的研发团队合作，当项目产生新的知识产权时，通过专利申请扩大技术保护范围，使其新知识产权作为新公司建立的核心关键。Acies Bio正在通过许可协议或与市场准入合作伙伴建立分拆/合资公司寻求技术的商业化。

4）产研合作

Acies Bio长期与微生物学、生物技术和合成化学等不同领域的学术研究人员建立联系，除了概念、方法和微生物平台的联合创造和开发外，Acies Bio还为研究基金组织提供将技术由概念阶段推向成熟阶段并转移到工业规模方面的支持。Acies Bio公司已成功完成多个FP7和H2020项目，涵盖TIRCON、TOPCAPI、Whey2Value、CIPKeBiP、TRIH。而Acies Bio也因此成为与食品、饲料、农业生物技术和合成化学相关的H2020项目提案的首要合作伙伴。

■ 规模与合作

Acies Bio在与世界顶尖企业和高效实验室的合作的过程中，建立并完善其自身的技术和工作流，不断改进其核心技术。参与超70余个，在其中实施了15次以上的生物制品评估，10多项技术达到10000L-180000L的产业规模，在不同项目阶段开展了45次产业合作，与世界一流高校和科研机构合作完成项目20余项，在13个国际专利家族中产生了知识产权，与制药、化工和农业生物全球500强企业建立多次合作关系，并不断扩大合作规模。

■ 商业化合作案例

1）维生素规模化生产

  图源：Acies Bio官网

Acies Bio引入并优化了一种生物合成路径，在30个月内实现B族维生素产品超过35克/升的产量，随后通过与一家大型营养产品公司的合作，将商业应用生产扩大到18万升。

2）尼龙6（聚酰胺6）中间体放大生产和加工

Acies Bio与日常用品可持续生物工艺开发与商业化方面的领先企业Genomatica和Aquafil合作，加速放大和分离尼龙-6的关键组成部分己内酰胺。在Acies Bio的试点工厂10m³的发酵罐中不间断地进行放大、生产和下游加工，以生产1吨的原料。采用了Acies Bio的集成工作流，整个项目从技术转移到最终产品交付，最终在3个月内完成。该项目生产了世界上第一个可再生尼龙中间体，据了解，尼龙6的市场规模达100亿美元，全球每年生产超过500万吨的尼龙6，用于制造地毯、服装、汽车内饰、工程塑料、和食品包装。

3）废酸乳清生产维⽣素B12

该项目由Acies Bio与EW Nutrition GmbH建立合资企业Whey2Valu的方式进行。每年希腊酸奶和乳酪每年的产量超2亿吨，伴随大量的⽔污染废物废酸乳清产生，Acies Bio开发了⼀种利⽤废酸乳清及Acies Bio专有的⾷品级微⽣物⽣产富含维⽣素B12的⽣物质的技术。该新⼯艺中不使⽤氰化物（⼯业维⽣素B12⽣产中的辅助物质），新技术使Acies Bio在可持续性和经济性⽅⾯领先于同领域企业。

商业成熟度CML评估模型

时下合成生物学赛道火爆，涉及领域方向广泛，渗透到生产生活中的各个领域，但随之而来的问题是合成生物如何有效快速地从实验室走向规模化走向市场的问题。知耕从真实需求到解决方案的产业整合逻辑出发，关注“技术挖掘—产品原型—商品化落地—产业规模化”全周期科创项目孵化，致力于挖掘合成生物领域中具备潜能的创新企业。

Acies Bio作为国外合成生物学领域技术服务平台型企业代表，利用整合的思维，集成合成生物学领域的菌株设计改进、培养基生物工艺开发、下游加工生产技术开发等全链条研发生产平台，增强各技术环节的连续性，提升农业作物保护、营养品、食品、化工材料等领域产品开发效率。再观国内，则有锐康生物、蓝晶微生物、凯赛生物、金斯瑞生物在医药、化工等方向上，致力于打造更高效的菌株设计改造、高通量筛选、规模化生产等技术平台，但尚未看到在农业食品方向中有相关合成生物技术平台型企业布局。知耕将持续关注国内合成生物技术在农业食品领域的商业化突破，期待看到更多的合成生物学创新企业参与到农业食品赛道当中来。