RNA生物农药从实验室到市场的过程需要经过靶标发现、dsRNA生产、dsRNA递送等技术环节。其中由于dsRNA在复杂的大田环境中或存在核酸酶的情况下，极其容易发生降解，因此，dsRNA的稳定递送对于RNA生物农药技术商业化落地而言至关重要。目前已有多家公司专门针对于dsRNA稳定性开展各种助剂以及纳米科技研发。其中具有代表性企业AgroSpheres是一家位于美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔的农业生物技术公司，建立了以细菌发酵生产用于RNA生物农药活性成分输送的生物颗粒输送技术平台，减缓dsRNA在输送过程中的降解问题，同时还兼具活性成分释放可控性，增强粘附性等性能。

图源：AgroSpheres，活性物质的递送

AgroSpheres的专有的 AgriCell传输技术平台的核心是一种可装载合成化学品及生物制品的生物颗粒，该颗粒是在亲代细菌细胞发酵过程中产生的小型球状生物细胞（约400nm）。

■ 生物颗粒生产

1）发酵底盘选择：目前AgroSpheres使用大肠杆菌生产生物颗粒，但其他的杆状细菌也能作为发酵生产底盘；

2）发酵生产过程：AgroSpheres的生物粒子是在发酵过程由细菌母细胞分离出的小球形生物，可以以低成本进行规模化生产。发酵过程中，细菌母细胞分离出小的球形生物。因为不含有染色体，美国环保署认定所生产的生物粒子属于非转基因物质；

3）活性成分装载：外来活性成分（合成化学品和生物制品）的装载是通过将生物粒子浸泡在含有活性成分的溶液中共同培育来实现的。

■ 生物颗粒特性

1）保护活性成分：生物颗粒可保护所包覆的活性成分免受极端温度、pH和环境中化学物质的影响，例如生物颗粒可以负载双链核糖核酸（dsRNA）,保护其包裹着的双链核糖核酸（dsRNA）免受环境中核糖核酸酶的侵害和水解；

2）控制活性成分释放：在生物颗粒生产过程中可以调节活性的释放动力学。例如，交联生物颗粒膜的试剂的添加产生了更结实的膜，其减缓了包覆活性物质的释放，甚至长达两个月；

3）增强粘附性：生物颗粒的另一个关键特征是能够在其膜上镶嵌蛋白质。类似碳水化合物结合模块的蛋白质能使生物颗粒牢牢吸附在植物叶片上，防止雨水冲刷，且蛋白质也可用于靶向清除特定害虫。

AgroSpheres定位于合成化学农药和生物农药市场，既重视合作，又有自己的产品研发。成立至今，AgroSpheres已经成功从多位投资人手中获得融资，与目标客户包括需要先进制剂技术以便更有效地传输活性成分的企业建立合作伙伴关系，同时AgroSpheres还着力于开发自己的杀虫剂和杀菌剂，并通过渠道合作商向种植者进行销售。

■ 递送技术平台商业合作与作物保护产品开发销售

图源：AgroSpheres，合作伙伴企业

1）2020 年，AgroSpheres与识别特定基因组区域的算法技术领域的先进企业 Orion Integrated Biosciences 建立战略联盟，Orion 为 AgroSpheres 的作物保护产品组合生成新的、超特异性的 RNAi 靶标。AgroSpheres 则为 Orion 提供对 AgriCell 平台的访问，以生产和配制用于生物防御和动物健康应用的产品；

2）AgroSpheres与GreenLight Biosciences和TechAccel各签署合作协议，研究双链核糖核酸（dsRNA）的包裹，并测试双链核糖核酸（dsRNA）用于控制科罗拉多薯虫和鳞翅类昆虫时的传输效率；

3）2022年，AgroSpheres 与拜耳建立新型模式合作伙伴关系，利用AgroSpheres的AgriCell 系统开发用作作物保护产品的新型生物制剂。

4）根据公开资料显示，AgroSpheres基于RNAi的作物保护生物制剂产品管线的布局，目前主要包括一种处于开发阶段用于防治草地贪夜蛾幼虫的封装型RNAi产品和一种生物杀菌剂。

■ 良好的创新创业孵化生态为AgroSpheres成长融资铺平道路

海外良好的创新创业孵化生态值得国内产业关注借鉴，梳理AgroSpheres成长历程可以发现，创新创业资金支持不仅给予AgroSpheres的启动阶段以关键性支持，同时也为其后续的顺利融资打下基础：

1）2017年8月，AgroSpheres完成75万美元的种子轮融资。在此之前他们已经通过参加各项创新比赛获得总计17.4万美元的奖金，帮助公司在启动阶段顺利推进其研发计划，将实验室的成果带入到田间验证阶段；

2）2019年Virginia Catalyst宣布向 AgroSpheres 授予60万美元，加快公司进入市场的步伐，并显着提高其吸引更多投资的能力；

3）2019年AgroSpheres 获得国家科学基金会小型企业技术转让的225,000 美元资助，用于开展针对西花蓟马的 RNAi 生物杀虫剂的研发 (R&D) 工作；

4）2019年，AgroSpheres获得450万美元A轮投资，由Ospraie Ag Science领投，精准农业领导者Wilbur-Ellis参投。2020年9月，AgroSpheres宣布A轮融资额增至880万美元。这些投资将主要用于推动其产品的商业化；

5）2019年AgroSpheres从创新技术中心(CIT)和英联邦研究商业化基金 (CRCF)获得75,000 美元。

AgroSpheres的生物颗粒可以通过工程化发酵的手段获得，因此能够以低成本实现规模化生产。从市场前景来看，AgroSpheres的研发成果具有良好的延展性，不仅可以用于化学与生物农药制剂的开发，同样适用于肥料、兽药、医药等领域，极具发展潜力。更多致力于dsRNA递送研发的海外公司还包括：NanoSUR开发了专有平台通过一定包被使dsRNA改良成MdsRNA，提高跨膜效率，减缓降解；Trillium Ag开发了Agrisomes农业生物平台，通过对dsRNA修饰组装，提高dsRNA靶向性、特异性和递送效率。国内植生优谷、小默生物、硅羿科技等企业也不断推进dsRNAd递送研发，从而加快着国内赛道的商业化。

参考文献:

·https://www.agrospheres.com/

·https://cn.agropages.com/News/NewsDetail---18156.htm

·《RNA生物农药的商业化现状及存在问题分析》关若冰，李海超，苗雪霞

·《RNA生物农药的商业化现状及存在问题分析》关若冰，李海超，苗雪霞

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